Repurposing von Medikamenten gegen SARS-CoV-2.

Neben der Neu-Entwicklung von Medikamenten gegen das Coronavirus wird getestet, ob das „Repurposing“ von Medikamenten gegen SARS-CoV-2 möglich ist. Dieser Beitrag gibt einen Einblick darüber, welche Strategien von Virologen dabei angewandt werden.

Supportive Care – Wie SARS-CoV-2 derzeit behandelt wird.

Warum das Spektrum bei Infizierten von keinen über milde bis hin zu mittelschweren oder gar schweren Symptomen reichen kann, ist nach aktuellem Stand nicht abschließend geklärt. Eine Rolle spielen offenbar das Alter, die allgemeine Immunitätslage, auch verbunden mit laufender immunsuppressiver Medikation, und bestimmte Vorerkrankungen.
Wir wissen, dass sich der infizierte Körper im Laufe eines Infektionsgeschehens schon früh gegen den SARS-CoV-2 Erreger wehrt. Es folgt eine Immunreaktion, die in einem späteren Stadium der Infektion im Einzelfall auch sehr „heftig“ oder „überschießend“ sein kann. Diese Reaktion kann im Körper durch die massive Ausschüttung von Botenstoffen wie Zytokinen oder Chemokinen einen regelrechten Zytokin- bzw. Chemokin-Sturm hervorrufen. Als Resultat kann sich der Gesundheitszustand des Infizierten bedeutend verschlechtern.
Daher machen mittelschwere bis schwere Symptomatik eine Krankenhausaufnahme zwingend erforderlich. Allerdings stehen derzeit keine spezifischen anti-SARS-CoV-2-antiviralen Medikamente zur Verfügung, um eine Infektion wirkungsvoll und nachhaltig zu bekämpfen. Ärzten bleibt zurzeit nur die unterstützende Betreuung bzw. symptomatische Behandlung („supportive care“), nach state-of-the-art (nach aktuellem Entwicklungsstand) von an COVID-19-erkrankten als Behandlungsoption.

Die antivirale Behandlung.

Eine spezifische, antivirale Medikation ist wohl eher in einer früheren Phase des Infektionsgeschehens geboten. Durch den antiviralen Effekt kann die weitere Ausbreitung des Virus im Körper inhibiert und auch dadurch die späteren, durch heftige Immunreaktionen hervorgerufene Komplikationen verhindert werden. Eine adaptive („erworbene“) Immunzell-basierte-Immunreaktion ist jedoch immer erforderlich, um Virus-infizierte Zellen „abzuräumen“, denn das Immunsystem kann Virus-infizierte Zellen von nicht-Virus-infizierten Zellen unterscheiden.
(Anmerkung: Dies ist eine grundlegende Erkenntnis, wofür Rolf Zinkernagel und Peter Doherty vor 24 Jahren (1996) mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet wurden).

Der Normalfall: Die Entwicklung neuer Medikamente.

Der Verband der Forschenden Pharmaunternehmen hat in einer Online-Mitteilung sehr detailliert aufgezeigt, welche Entwicklungsschritte und Zeitspanne es braucht, um ein neues („de novo“) Medikament zu entwickeln. So wird die durchschnittliche Medikamentenentwicklung mit mehr als 13 Jahren angegeben bis zur Zulassung^[1].

Die schnelle „Medikamenten-Entwicklung“.

Wir befinden uns derzeit in einer absoluten Notfallsituation. Die Zeit reicht nicht für die Neu-Entwicklung von Medikamenten.

Das „Repurposing“.

Unter „Repurposing“, den Zweck ändernd“, versteht man den Einsatz von Medikamenten, die bereits gegen andere Krankheiten zum Einsatz kommen sind (siehe unter Strategie Punkt 5. und 6.).
Das „wissenschaftliche“ Gebot der Stunde ist es, Medikamente, die bereits für die Behandlung bzw. Therapie von anderen RNA-Viren entwickelt und zum größten Teil auch zugelassen wurden, auch auf ihre Wirksamkeit gegenüber SARS-CoV-2 zu testen. Nicht etwa in Selbstversuchen, sondern in kontrollierten klinischen Studien. Bei Erfolg ist eine schnelle Verfügbarkeit eines antiviralen Medikamentes zu erwarten.

Diese, in der Regel bereits zugelassenen, antiviralen Arzneimittel-Kandidaten haben die grundlegenden, nicht-klinischen Sicherheitsüberprüfungen (Anmerkung: die immer gefordert werden, um schädliche Effekte eines Wirkstoffs vor der Anwendung am Menschen zu erkennen) hinter sich, neben der Verfügbarkeit von Sicherheitsprofilen durch die Anwendung am Menschen, allerdings, in einem anderen Kontext!

Kalil 2020, und da würden wir uns anschließen, ist der Überzeugung, dass die schnelle und gleichzeitige Kombination aus unterstützender Betreuung bzw. symptomatischer Behandlung und Einsatz von antiviralen Medikamenten in randomisierten klinischen Studien (RCT, randomised clinical trials) die einzige Möglichkeit darstellt, effektive und sichere Behandlungen für COVID-19 zu entwickeln^[2].

Prinzipielle Strategien zur pharmazeutischen Intervention.

Weltweit arbeiten Wissenschaftler unter Hochdruck daran, den Umstand, keine antivirale SARS-CoV-2-Medikation zur Verfügung zu haben, schnellstmöglich zu ändern. Hierbei werden unterschiedliche Strategien zur Entwicklung dieser benötigten Medikamente berücksichtigt.

Prinzipielle Strategien zur pharmazeutischen Intervention, der Medikamenten-Entwicklung der SARS-CoV-2- Infektion, beruhen auf:

1. 1. Basis detaillierter Kenntnis der SARS-CoV-2-spezifischen Genoms und deren spezifisch kodierten Proteine^[3][4][5].
   2. Basis der Kenntnis der Virusinfektionsform, Viruseintritt und der Art der Vermehrung des Virus und Kenntnisse, die bereits zu SARS-CoV in-vitro gewonnen wurden^[6][7].
   3. Basis von Computer-basierten Molekül-Interaktions-Modellen^[8].
   4. Basis von in-vitro erhaltener Erkenntnisse bereits zugelassener Substanzen nun im Kontext von SARS-CoV-2^[9].
   5. Basis der Verwendung bisher bekannter, für eine andere Virus-Infektion zugelassener Medikamente (Virusinfektionen, die auch auf RNA-Viren zurückzuführen sind). Dieser Ansatz wird in der Wissenschaft mit „repurposing“ bezeichnet^[10][11].
   6. Basis der Verwendung bisher bekannter, für eine andere Virus-Infektion klinisch erprobter, jedoch nicht zugelassener Medikamente. Dieser Ansatz ist auch ein „repurposing“ Ansatz^[12].
   7. Basis der, bis dato verfügbaren klinischen Informationen zur Behandlung der SARS-CoV/ MERS-CoV^[13][14].
   8. Basis inzwischen gewonnener Erkenntnisse, dass eine durchgemachte SARS-CoV-2-Infektion eine Immunität hinterlässt (In einer vorläufigen unkontrollierten Fallserie von fünf schwer kranken Patienten mit COVID-19 und ARDS (acute respiratory distress syndrome), konnte die Verabreichung von rekonvaleszenten Plasmen (das sind Plasma-Aufbereitungen von Personen, die eine COVID-19-Erkrankung ausgeheilt haben), welche wohl neutralisierende Antikörper enthielten, eine Verbesserung ihres klinischen Status bewirken.
      Der begrenzte Probenumfang, die Größe und das Studiendesign schließen jedoch eine endgültige Aussage über die potenzielle Wirksamkeit dieser Behandlung aus, da diese Beobachtungen in klinischen Studien evaluiert werden müssen. Zusätzlich wurden alle Patienten experimentell mit Lopinavir/Ritonavir und/oder Interferon alpha-1ß und oder Favipiravir behandelt^[15]). (Anmerkung: Siehe Tabelle 2 (NCT04292340, erste klinische Studie mit rekonvaleszenten Plasmen). (Die Nummerierung der Strategien sind zufällig).

PRIORITÄT.

Stockmann und Kollegen haben 2006 in ihrem Bericht Ergebnisse einer systematischen Auswertung der Erkenntnisse aus Veröffentlichungen zu unterschiedlichen, nicht SARS-spezifischen, antiviralen Therapien während der Pandemie 2002 und 2003 zusammengefasst und bewertet. Dieser Bericht enthält auch spezifische Kriterien, um nach großen, offensichtlich nützlichen Auswirkungen, nachteiligen oder schlechten Ergebnissen oder Beweisen für einen potenziellen Nutzen, der zur Priorisierung künftiger Aktivitäten für die Forschung von SARS-Behandlungen genutzt werden könnte^[16].

Ebenso wie damals, stehen auch gegenwärtig keine spezifischen antiviralen Mittel oder zugelassene Impfstoffe zur Bekämpfung von SARS-CoV-2 zur Verfügung. Zudem wurde die SARS-Pandemie in den Jahren 2002 und 2003 schlussendlich durch konventionelle Kontrollmaßnahmen, einschließlich Reisebeschränkungen und Patientenisolierung, gestoppt^[17].

(Anmerkung: Zum Zeitpunkt der Infektiosität eines SARS-Patienten im Verhältnis zum Zeitpunkt des Auftretens der Symptome, konnte man bei SARS-Patienten über die Symptome auch über das Messen der erhöhten Temperatur einen Beitrag zur Eindämmung der Infektion leisten, da SARS-Patienten vor Beginn der Infektiosität offensichtliche Symptome wie Fieber entwickelten^[18]).

Auch damals wurden „repurposing“ Strategien angewandt (wie zu Strategie Nr 5. und 6. erläutert), da man – wie berichtet- auch zur Zeit der SARS-Pandemie im Jahr 2002 und 2003 über keine spezifischen anti-SARS-Medikamente verfügte.

In klinischen Studien in einem anderen Kontext erprobt: REMDESIVIR – CHLOROQUIN – FAVIPIRAVIR.

Mit Remdesivir verfügen wir inzwischen über ein antivirales Medikament, das zur Bekämpfung der Ebola entwickelt wurde. Zwar ist es bisher nicht zugelassen, wurde aber dennoch in klinischen Studien erprobt (siehe Strategie Nr. 6). Von Remdesivir, ein Inhibitor des RNA-Vervielfältigungs-Enzyms (RNA-abhängige RNA-Polymerase, „RdRP“), konnte gezeigt werden, dass die SARS-CoV-2-Virusinfektion einer humanen Zelllinie (menschliche Leberkrebs Huh-7-Zellen) gehemmt werden konnte^[19].

Chloroquin, ein zugelassenes, weit verbreitetes Anti-Malaria- und Autoimmunpräparat, wurde kürzlich als ein potenzielles „Breitspektrum“ antivirales Medikament angesehen. Chloroquin bewirkt bekanntermaßen eine Erhöhung des endosomalen pH-Wertes. Endosomen sind zelluläre Kompartimente, die für die Veränderung von Proteinen und Verteilung von Proteinen in der Zelle verantwortlich sind. Es könnte daher auch die Virusvermehrung blockieren. Der physiologische pH-Wert ist für die Virus-Zellfusion erforderlich. Ein saures Milieu könnte dies inhibieren. Des Weiteren wurde in Vero E6-Zellen gezeigt, dass die sogenannte Glykosylierung (das „Anhängen von Zucker-Molekülen an die Proteine) von zellulären Rezeptoren von SARS-CoV gestört ist^[20]. Diese in-vitro Studien geben einen ersten und hoffnungsvollen Hinweis über die Sinnhaftigkeit, Medikamente in kontrollierten klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit gegenüber SARS-CoV-2 am Menschen auf Sicherheit und Wirksamkeit zu erproben.

Favipiravir (T-705), ein Guanin-Analogon (Anmerkung: Ein Basen-Analogon, was beim „Einbau“ die Verfielfältigung der Nukleinsäure inhibiert), das für die Therapie der Influenza Grippebehandlung zugelassen ist, kann die RNA-abhängige RNA-Polymerase einiger RNA-Viren effektiv hemmen wie für Influenza, Ebola, Gelbfieber, Chikungunya, Norovirus und Enterovirus, sowie in einer kürzlich durchgeführten Studie über seine Aktivität gegenüber 2019-nCoV (jetzt SARS-CoV-2) in-vitro, in Vero E6-Zellen berichtet wurde^[21].

Dass ein antivirales Mittel in einer Zellkultur wirkt, bedeutet jedoch noch lange nicht, dass es auch dem infizierten Menschen hilft. Hierzu braucht es kontrollierte klinische Studien, die auch bereits begonnen wurden, wie in Tabelle 1 und 2 gezeigt.

Bereits zugelassen in einem anderen Kontext: LOPINAVIR/RITONAVIR (Kaletra), CAMOSTAT MESILATE.

Zwei weitere mögliche Medikamente für das „Repurposing“ sind Keletra und Camostat Mesilate. Sie haben gemeinsam, dass sie bereits i) zugelassene Arzneimittel sind. Kaletra, ist ein Kombinations-Präparat aus Lopinavir und Ritonavir^[22], das für die Therapie der HIV-Infektion verwendet wird. Camostat Mesilate ist ein in Japan zugelassenes Medikament, das für die Behandlung der Entzündungen der Bauchspeicheldrüse eingesetzt wird^[23].
Beide ii) Arzneimittel inhibieren sog. Proteasen. Darunter versteht man Enzyme, die ein Protein oder auch eine Proteinkette zerschneiden. Damit können Virus-spezifische Proteine, die für ihre Vermehrung gebraucht werden, inhibiert werden.

Wie CAMOSTAT MESILATE wirkt.

Auch eine membranständige, humane zelluläre Protease („TMPRSS2“), die am SARS-CoV-2-Virus-Eintritt in die Zelle beteiligt ist, kann durch Camostat Mesilate inhibiert werden. Diesen Wirkmechanismus haben Hofmann et al. 2020 durch Zellkultur-Modell-Experimente aufgezeigt. Auch wurde gezeigt, dass Seren von Patienten, die eine SARS-CoV-2 durchgemacht haben, Hinweis gaben auf neutralisierende Antikörper gegen das SARS-CoV-2-S (Spike)-Protein^[24] (Anmerkung: Das SARS-CoV-2-S-Protein ist der „passende Schlüssel“ für das „zelluläre Schloss“, den humanen ACE-2 Rezeptor (Angiotensin-Converting-Enzyme-2) und somit der Virus-Eintritt (Infektion) des Menschen erklärt werden kann). Dieser Hemm-Mechanismus wurde von Herr Pöhlmann wie folgt erklärt:

Herr Pöhlmann – als Ko- und korrespondierender Autor in Hoffmann et al., 2020 – hat RDN erklärt: „Um eine Krankheit auszulösen, müssen Viren grundsätzlich in die Körperzellen eindringen. Dazu trägt das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 ein Protein auf der Oberfläche, das die Funktion eines Art Schlüssels übernimmt (das „Spike-Protein“), erklärt Stefan Pöhlmann, Leiter der Abteilung Infektionsbiologie am Deutschen Primatenzentrum. “Dieser Schlüssel funktioniert aber nur, wenn er in zwei Teile gespalten wird.” Genau das macht die Protease TMPRSS2. Das bedeutet: Ohne die Aktivierung durch das Protein, hat das Virus keine Chance, Lungenzellen zu infizieren. “Das Medikament bindet an das aktive Zentrum des Enzyms (der Protease TMPRSS2) und blockiert dieses”, erklärt Pöhlmann. „Bisher wurde es aber nicht im Zusammenhang mit Coronavirus-Infektionen beim Menschen eingesetzt“^[25].

Hohe Risiken-Warnung.

Wie über RND online berichtet, „rät die französische Behörde für Arzneimittelsicherheit von den Medikamenten Hydroxychloroquin und Kaletra ab. Sowohl das Malaria-, als auch das HIV-Medikament können schwere Nebenwirkungen wie Herzstörungen auslösen. Noch ist kein Medikament bekannt, das gegen Covid-19 helfen könnte. Ferner hat die französische Behörde betont, dass die Medikamente unter keinen Umständen als Selbstmedikation oder auf Verschreibung eines örtlichen Arztes eingenommen werden dürften. In diesem Zusammenhang wird die Verantwortung eines jeden gefordert, unnötige Krankenhausaufenthalte aufgrund des Missbrauchs dieser Medikamente zu vermeiden“^[26].
Eine Aufstellung wahrscheinlicher Arzneimittel-Interaktionen mit experimentellen Therapien von COVID-19 hat die Liverpool Drug Interaction Group (LDIG) (mit Sitz an der Universität Liverpool, Großbritannien) in Zusammenarbeit mit dem Universitätsspital Basel (Schweiz) und Radboud UMC (Niederlande) veröffentlicht, um fortlaufend die Risiken für den Einsatz experimenteller Wirkstoffe bei der Behandlung von COVID-19 zu bewerten^[27].

Ausblick.

Die schnelle und gleichzeitige Kombination aus unterstützender Betreuung bzw. symptomatischer Behandlung und Einsatz von antiviralen Medikamenten in randomisierten klinischen Studien (RCTs) ist die einzige Möglichkeit, effektive und sichere Behandlungen für COVID-19 und für jeden anderen zukünftigen Ausbruch zu entwickeln^[28]. Dies will heißen, dass ein experimenteller Therapieansatz mit den „repurposing“ Medikamenten im Zuge eines „Compassionate Use“, wenn überhaupt, nur im äußersten Notfall Einsatz finden sollte.

(Anmerkung: Eine Compassionate-Use Therapie oder „individueller Heilversuch“ eines besonders schwer erkrankten Patienten liegt in der Verantwortung des behandelnden Arztes, der für den zu behandelnden Patienten ein nicht zugelassenes Arzneimittel, zu dem ausreichend Hinweise auf die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels vorliegen, verabreichen kann. Der Behandler muss diesen Einsatz bei der zuständigen Behörde anzeigen^[29]).

Die Tabellen 1 bis 3 zeigen derzeit (in den USA und in Europa) angemeldete klinische Studien (Stand: 31.3.2020), die die Sicherheit und Wirksamkeit einiger „repurposing“ Arzneimittel untersuchen sollen. Die Tabellen zeigen eine Auswahl „antiviraler“ Medikamente und nicht das vollständige Spektrum registrierter klinischer Studien, welches auch Ansätze zur Therapie immunpathologischer Reaktionen aber auch zur Verbesserung des COVID-19, supportive care, adressieren.

TABELLEN.

Tabelle 1: EU Clinical Trials Register: (Query: antiviral and COVID-19, 5 hits; SARS-CoV-2, 15 hits), 31.03.2020
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=antiviral+COVID-19

list is not exhaustive!

Tabelle 2: ClinicalTrials.gov is a database of privately and publicly funded clinical studies conducted around the world.
https://clinicaltrials.gov/ (Query: COVID-19 and antiviral) 59 hits, 31.03.2020

list is not exhaustive!

Tabelle 3: ClinicalTrials.gov is a database of privately and publicly funded clinical studies conducted around the world. – Summary –

*Number of studies in the search results containing the term or synonym
**Number of studies in the entire database containing the term or synonym

Fazit.

Guo et al., 2020 haben erst kürzlich eine lesenswerte Übersicht zu den „repurposing“ Arzneimittel-Kandidaten (aber auch zum Ursprung und zur Übertragung des Virus) präsentiert^[30].
Wir sind auf einem guten Weg, relativ schnell anti-SARS-CoV-2/ COVID-19-Therapeutika zur Verfügung zu haben. Dabei glauben wir, dass die antivirale Medikation das „Rennen machen“ und schneller verfügbar sein wird als der ebenfalls ersehnte Impfstoff.

Aktueller Stand:

Supportive Therapien:

Auch eine supportive Therapie ist im Laufe eines Infektionsgeschehens zeitkritisch. Auf eine erste Phase nach Infektion (eine protektive Immunabwehrphase) folgt eine zweite Phase. Diese zweite Phase ist eine von Entzündungsprozessen getriebene, zerstörerische Phase („eine immunpathologische Phase“, wie oben beschrieben). Shi et al., 2020 schlagen eine Reihe von supportiver Medikation vor, u.a. Immunsystem-unterstützende („adjuvantierte“) Maßnahmen, wie die Gabe von pegyliertem INF (Interferon)-alpha oder Antiseren und – unter anderem – Vitamin B3 in der frühen Phase vor.

Shi, Y., Wang, Y., Shao, C. et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Cell Death Differ (2020). https://doi.org/10.1038/s41418-020-0530-3, https://www.nature.com/articles/s41418-020-0530-3, Accessed 17 APR 2020.

„Repurposing“ Medikamente:

Remdesivir.

18. April 2020: Die FAZ berichtete von ersten Behandlungserfolgen mit Remdesivir bei Affen. Darüber hinaus berichtete sie, dass In mehreren Ländern bereits stichprobenartige klinische Studien mit Remdesivir stattgefunden haben. Demnach zeigte das Mittel bei Corona-Patienten in einem Krankenhaus in Chicago, das an den klinischen Studien teilnimmt, große Wirkung. Das bisher nicht zugelassene Medikament Remdesivir wurde auch zur Behandlung von Ebola eingesetzt. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) genehmigte Anfang April ein sogenanntes Härtefallprogramm, bei dem schwer betroffene Corona-Patienten – außerhalb einer klinischen Prüfung – im Krankenhaus mit Remdesivir behandelt werden dürfen, obwohl es noch keine offizielle Zulassung gibt.
https://www.faz.net/-ivn-9ylkx. Accessed 18 APR 2020.

Chloroquin.

Die Online-Ausgabe des Deutschen Ärzteblatts berichtet am 14. APR 2020: „COVID-19: Kleinere Studie mit Chloroquin wegen Komplikationen abgebrochen“
(https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/111958/COVID-19-Kleinere-Studie-mit-Chloroquin-wegen-Komplikationen-abgebrochen?rt=d843a216383cf7b8adfaeea584f3d62e. Accessed 16 APR 2020.)

Unter Berufung auf Canadian Medical Association Journal (2020;doi: 10.1503/cmaj.200528 wurde von Gefahren einer QTc-Verlängerung im EKG gewarnt, wo in Brasilien eine Studie abgebrochen wurde, da es zu tödlichen Arrhythmien oder zu Herzmuskelschwäche gekommen ist (medRxiv 2020; doi: 10.1101/2020.04.07.20056424).

Medscape (Christine Soares) hat am 14. APR 2020 eine Übersicht geboten zu den laufenden klinischen Studien:“Reasons for Hope: The Drugs, Tests, and Tactics That May Conquer Coronavirus“.
https://www.medscape.com/viewarticle/928608?src=wnl_edit_tpal&uac=304334DV&impID=2347734&faf=1#vp_4. Accessed 17 APR 2020.

Referenzen.

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      5. [5]Hoffmann et al., 2020. “SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor”. Cell, Volume 181, ISSUE 2, P271-280.e8, April 16, 2020 , https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30229-4 . Accessed 22.03.2020.
      6. [6]Op cit 3.
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      8. [8]Wu C, Liu Y, Yang Y, Zhang P, Zhong W, Wang Y, Wang Q, Xu Y, Li M, Li X, Zheng M, Chen L, Li H, 2020. “Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods”, Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.02.008., https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383520302999?via%3Dihub. Accessed 16.03.2020.
      9. [9]Wang M, 1, Cao R, Zhang L et al., 2020. „Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”. Cell Research (2020) 30(3):269 – 271, https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0. Accessed 16.03.2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7054408/. Accessed 30.03.2020.
      10. [10]Zhou Y, Hou Y, 1, Shen J et al., 2020. “Network-based drug repurposing for novel coronavirus 2019-nCoV/SARS-CoV-2”. Cell Discovery (2020) 6:14, https://doi.org/10.1038/s41421-020-0153-3, https://www.nature.com/articles/s41421-020-0153-3.pdf, accessed 30.03.2020.
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      12. [12]Op cit 9. 10. and 11.
      13. [13]Op cit 2..
      14. [14]Stockman LJ, Bellamy R & Gerner P, 2006. “SARS: Systematic Review of Treatment Effects”. PLoS Med. 2006 Sep; 3(9): e343. Published online 2006 Sep 12. doi: 10.1371/journal.pmed.0030343, PMCID: PMC1564166 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1564166/. Accessed 30.03.2020.
      15. [15]Shen C, Wang Z, Zhao F et al., 2020. „Treatment of 5 Critically ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma.” JAMA. doi:10.1001/jama.2020.4783, Published online March 27, 2020. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763983. Accessed 31.03.2020.
      16. [16]Op cit 14.
      17. [17]Op cit 5.
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      19. [19]Op cit 9.
      20. [20]Ibid.
      21. [21]Op cit 11.
      22. [22]Guo Y-R, Cao Q-D, Hong Z-S et al., 2020. “The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status”. Military Medical Research (2020) 7:11, https://doi.org/10.1186/s40779-020-00240-0, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068984/. Accessed 01.04.2020.
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      24. [24]Op cit 5.
      25. [25]Ibid.
      26. [26]RND Redaktionsnetzwerk-2: „Schwere Nebenwirkungen: Französische Behörde warnt vor Chloroquin als Covid-19-Medikament“ (31.03.2020). https://www.rnd.de/gesundheit/corona-medikament-chloroquin-als-covid-19-medikament-hat-nebenwirkungen-3X3L56MO3UIBDVJPBLOZW4MAEU.html. Accessed 31.03.2020.
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      28. [28]Op cit 2.
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      30. [30]Op cit 22.